“岁月不居，时节如流”，随着时间的流逝，皮肤干燥、皱纹产生、色素沉着、抵抗力下降等等衰老现象逐渐出现。虽然我们无法抗拒衰老，但可以通过了解衰老的本质来调理自身健康。
2023年1月，国际顶级学术期刊Cell上发表了一篇里程碑综述长文Hallmarks of aging: An expanding universe，介绍了机体衰老的十二大特征。以下为大家解读本文内容。
衰老的特征
“特征”之间的区别本质上是分散的，因为它们相互作用，并不是相互独立的。文章认为衰老特征必须满足以下三个标准：
(1) 与年龄相关
(2) 通过实验强化该特征可以加速衰老
(3) 通过治疗干预可以减缓、停止或逆转衰老
图1、12个衰老特征
2013年，文章作者就提出了9种衰老的分子、细胞和系统特征，基于过去十年的研究，除了对先前特征进行必要的更新外，此次还引入了以下三个额外的衰老特征：巨噬功能丧失、慢性炎症和生态失调。作者将这些特征分为三大类：基本性、拮抗性和综合性。五个基本特征：基因组不稳定，端粒磨损，表观遗传改变，蛋白质稳态丧失，巨自噬功能失活；三个拮抗特征：营养感知失调，线粒体功能障碍，细胞衰老；四个综合特征：干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和生态失调（图1）。
五个基本特征
1、基因组不稳定
基因组的完整性和稳定性普遍受到外源性(化学、物理和生物制剂)以及内源性(如DNA复制错误、染色体分离缺陷、氧化过程和自发水解反应)挑战的威胁。损伤引起了广泛的遗传病变：点突变、缺失、易位、端粒缩短、单链和双链断裂、染色体重排、核结构缺陷以及由病毒或转座子整合引起的基因破坏。
基因改变和基因组嵌合都会导致正常和病理性衰老。因此，生物体已经进化出一系列复杂的DNA修复和维护机制。面对核DNA、线粒体DNA (mtDNA)造成的损伤，并确保适当的染色体结构和稳定性。但是随着年龄的增长，DNA修复效率会逐渐下降(图2)。
图2、由基因组不稳定引起的细胞完整性丧失
2、端粒磨损
染色体末端(端粒)的DNA损伤会导致衰老，DNA聚合酶不能完成复制。因此，经过几轮细胞分裂后，端粒经历了大幅缩短，从而导致基因组不稳定，最终导致细胞凋亡或细胞衰老。
其实，端粒的缩短可以通过端粒酶的逆转录酶活性来预防。端粒酶是一种活跃的核糖核蛋白，可以延长端粒以保持其足够的长度。然而，大多数哺乳动物体细胞不表达端粒酶，这导致端粒序列在整个生命过程中不断累积侵蚀。
激活端粒酶延缓衰老，治疗端粒疾病。人类的许多研究已证明端粒短与年龄相关疾病之间存在联系。端粒较短的小鼠模型的生成表明，端粒损耗是端粒综合征和常见的年龄相关疾病(如肺纤维化和肾纤维化)的根本原因。人们采取了新的干预措施，以延缓衰老和与年龄有关的疾病。例如，使用基因治疗策略激活端粒酶，对肺纤维化和再生障碍性贫血小鼠模型有一定的治疗作用。
3、表观遗传改变
导致衰老的多种表观遗传变化包括DNA甲基化模式的改变、组蛋白翻译后修饰异常、染色质重构异常以及非编码RNA (ncRNAs)功能失调(图3)。
大量的酶系统参与表观遗传模式的产生和维持。这些酶包括DNA甲基转移酶、组蛋白乙酰化酶、去乙酰化酶、甲基化酶和去甲基化酶，以及与染色质重塑或ncRNA合成和成熟有关的蛋白质复合物。
图3、由表观遗传改变引起的细胞完整性丧失
4、蛋白质稳态丧失
无论是衰老还是一些与年龄相关的疾病（如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病、帕金森病和白内障）都与蛋白质稳态受损有关，导致错误折叠、氧化、糖化或泛素化蛋白质的积累，这些蛋白质通常形成细胞内包涵体或细胞外淀粉样斑块的聚集体。蛋白质稳态与衰老和长寿有着一定的联系。
图4、蛋白质稳态失调和巨自噬功能丧失
5、巨自噬功能丧失
巨自噬(后续称之为“自噬”)将细胞质物质隔离在两膜囊泡中，形成自噬体，这些自噬体随后与溶酶体融合以消化腔内容物。因此，自噬不仅参与蛋白质稳态，而且还影响非蛋白质大分子(如异位胞质DNA、脂质囊泡和糖原)和整个细胞器(包括“线粒体自噬”靶向功能失调的线粒体，以及其他细胞器)，以及入侵的病原体。年龄相关的自噬下降构成了细胞器周转减少的最重要机制之一。需要注意的是，参与自噬过程的基因和蛋白质也参与其他降解过程，如LC3相关的细胞外物质吞噬和细胞内废物(如功能失调的线粒体)以外球体的形式挤压，随后被巨噬细胞清除。也就是说，自噬的核心过程与衰老有关。
三个拮抗特征
1、营养感知失调
营养感应网络在进化过程中是高度保守的，它包括细胞外配体（如胰岛素和IGF），受体酪氨酸激酶，以及细胞内信号级联反应。雷帕霉素(MTOR)复合物-1 (MTORC1)的机制靶点对营养物质(包括葡萄糖和氨基酸)以及应激源(如缺氧和低能量)作出反应，以调节多种蛋白质的活性，包括转录因子(如SREBP和TFEB)。
饮食是干预人类衰老最实际的目标之一。营养过剩抑制适应性细胞应激反应（自噬、抗氧化防御和DNA修复）。相反，禁食和饮食限制刺激适应性细胞应激反应(图5)。健康益处和延长寿命可通过饮食限制来实现（减少总热量摄入，控制饮食成分，或限时喂养）。
图5、营养感应失调和线粒体功能障碍
2、线粒体功能障碍
线粒体不仅是细胞的动力源，而且是炎症和细胞死亡的潜在触发因素。随着年龄的增长，线粒体功能恶化（包括mtDNA突变的积累、蛋白质平衡不足导致呼吸链复合物的不稳定、细胞器的周转减少以及线粒体动力学的变化）。这种情况损害了线粒体对细胞生物能量的贡献，增强了ROS的产生，并可能引发线粒体膜的通透性，导致炎症和细胞死亡。从逻辑上讲，线粒体的功能对维持健康至关重要，其逐渐退化导致衰老(图5)。
3、细胞衰老
细胞衰老是由急性或慢性损伤引起的反应。在人类中，衰老细胞以不同的速度在多种组织中积累，年轻(<35岁)的健康供体是年老(>65岁)供体的2到20倍，主要影响成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞，尽管所有细胞类型在衰老过程中都会发生衰老，这一过程至少部分是由衰老引起的端粒缩短引起的。
事实上，即使是有丝分裂后或缓慢增殖的组织，如大脑或心脏，也可能含有衰老细胞。细胞衰老和机体衰老有一定的联系，研究表明消除衰老细胞可延长自然衰老小鼠的健康寿命和寿命。并且，衰老细胞的消除在许多以小鼠为模型的疾病中具有治疗作用，目前已经完成至少3项临床试验，15项临床试验正在进行或计划进行。
图6、细胞衰老
四个综合特征
1、干细胞耗竭
组织再生能力的下降是衰老的特征之一。利用“细胞重编程”的总体策略，可以对抗因为衰老而下降的干细胞功能。
图7、干细胞耗竭
2、慢性炎症
衰老相关慢性炎症，指的是随着年龄增长而发展的低度慢性炎症状态。它的特点是血清中存在高浓度的炎性因子，如C反应蛋白（CRP）、IL-6、IL-8和TNF。
炎症发生与衰老相关的多种疾病的发生和死亡率的风险增加有关。尽管，炎症发生最初被认为是衰老相关疾病的生物标志物，但很多证据表明炎症发生与衰老相关组织退化之间存在因果关系。临床试验表明，一些非甾体抗炎药以及IL-1和TNF的中和作用可以延缓心血管疾病的发展。炎症细胞因子和生物标志物(如CRP)的循环浓度随着年龄的增长而增加。血浆中IL-6水平升高是老年人群全因死亡率的预测性生物标志物。
与炎症增强相关的是免疫功能下降。尽管全身性炎症在机制上与年龄相关的变化有关，但炎症本身也构成了一个特征。事实上，对炎症和免疫系统的特定操作可以加速或减缓不同器官系统的衰老过程。
图8、慢性炎症
3、细胞间通讯改变
衰老与细胞间通讯改变有关，这会损害稳态和激素调节。因此，衰老涉及神经、神经内分泌和激素（包括肾上腺素能、多巴胺能和基于胰岛素/IGF1 和肾素-血管紧张素系统，以及性激素）信号通路的缺陷。
虽然，细胞间通讯改变的主要原因是细胞内在驱动的，但这些紊乱最终归结为一个特征。这个特征包括炎症反应的增加，免疫监视能力下降，以及人类基因组和菌群交流的改变，最终导致生态失调。
衰老研究都集中在寻找具有促衰老或延长寿命的血液因素、细胞间通讯的作用，和细胞外基质破坏的功能相关性的评估。
4、生态失调
近年来，肠道微生物群已成为多种生理过程的关键因素，如营养物质的消化和吸收，对病原体的保护，以及必需代谢物(包括维生素，氨基酸衍生物，次级胆汁酸和短链脂肪酸)的产生。
肠道微生物群还向外周和中枢神经系统以及其他远端器官发出信号，并对宿主健康的整体维持产生强烈影响。这种细菌-宿主双向通讯的破坏会导致生态失调，并导致各种病理状况，如肥胖、2型糖尿病、溃疡性结肠炎、神经系统疾病、心血管疾病和癌症。这一领域的进展引起了人们对探索衰老过程中肠道微生物群变化的巨大兴趣(图9)。
图9、肠道菌群生态失调
对18-101岁之间的9000多人的肠道微生物组和表型数据进行分析，随着年龄的增长，个体肠道微生物群变得越来越独特，这种独特性与参与免疫调节、炎症和衰老的微生物代谢物有关。
对百岁老人肠道微生物组的进一步代谢组学和功能分析表明，在某些特定细菌中Alistipes putredinis和Odoribacter splanchnicus富集。其中一些细菌种类能够产生独特的次级胆汁酸，对革兰氏阳性多重耐药病原体(如艰难梭菌和粪肠球菌)具有有效的抗菌作用。因此，特异性胆汁酸代谢可能参与降低病原体感染的风险，促进肠道内稳态，从而降低对年龄相关慢性疾病的易感性。
总结
本研究提出的12种衰老特征在功能上是相互关联的。
ü 基本特征有五个，包括基因组不稳定性、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、巨自噬能力的丧失。
ü 拮抗特征有三个，包括营养感知失调，线粒体功能障碍，细胞衰老。这三大次要特征是可逆的，其功能随年龄变化可能出现相反的情况。
ü 综合特征有四个，包括干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和生态失衡。这四大特征更具体化，共同决定衰老的速度。
图10、衰老特征在功能上相互关联
本文认为，制定合理的干预人类衰老策略将非常重要。但问题是，延长人类健康寿命的战略应如何尽量避免加速衰老的环境因素(如污染、压力、体力活动不足和不健康的饮食，这些因素在贫穷、不稳定和战争的情况下往往是不可避免的)和采用促进健康的生活方式因素(如饮食、运动、有规律的睡眠模式和社会活动)，给予相对非特异性的多效药物(例如NAD+前体，二甲双胍，亚精胺或MTORC1抑制剂)，或更特异性的医疗干预。
衰老还不是药物开发或治疗的公认目标。因此，评估抗衰老干预措施的首批临床试验必须涉及预防或减轻与年龄相关的病理，而不是衰老本身。衰老特征的新方向可能为旨在延长健康寿命的有效干预措施的发展提供一个改进的框架。
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