胰腺导管腺癌（PDAC）是美国癌症相关死亡的第四大原因，在过去几十年里PDAC患者的5年生存率一直处于个位数水平。到目前为止，手术依然是治疗这种疾病最有效的方法。然而，仅有大约10%的患者能够在早期阶段被诊断出来，从而能够及时接受手术来移除肿瘤。
尽管科学家们在免疫检查点抑制剂研究领域取得了一定的成功，但PDAC对这些药物制剂具有一定的耐受性，这就使得这类癌症因其间质促纤维增生、缺乏效应T细胞及较低的突变负担而成为了一种难治性的癌症。
诱导多能干细胞（iPSCs）通常能产生肿瘤特有，而正常组织不表达的抗原，有帮助免疫系统识别癌细胞的潜力。日前，一篇发表在国际杂志Stem Cell Reports上题为“Antitumor effects of ipsC-based cancer vaccine in pancreatic cancer”的研究报告中，来自斯坦福大学等机构的科学家们深入探究了使用诱导多能干细胞中的非突变肿瘤相关蛋白质来作为开发PDAC疫苗基础的可能性。
图片来源：cell官网
在本研究中，研究人员指出，诱导多能干细胞和癌细胞共享着基因表达谱。在对iPSC细胞系和癌细胞系的RNA测序数据进行聚类分析后，研究者发现其二者共享着上调基因，这种被称为iPSC-癌症特征性基因的特殊基因能被多潜能细胞群高度表达，但在体细胞组织中仅有微量或根本不表达。
研究者表示，基于iPSC的癌症疫苗能诱导小鼠机体出现iPSC特异性的抗肿瘤T细胞反应，而iPSCs和癌细胞之间的共享蛋白则包含能诱导抗肿瘤免疫力的非突变TAAs（肿瘤相关的抗原）。然而，研究人员并不清楚是否基于iPSC的癌症疫苗能诱导肿瘤中出现有效的抗肿瘤免疫力，比如携带较低突变负担的PDAC。
研究人员对多能干细胞进行了新的诱导和重新编程。因为干细胞本身就具有很强的分化能力，并且在重新编程的过程中不是按照既定的程序进行分化，所以产生了很多原本没有的特征（抗原）——在经过分析之后，研究人员发现这些特征和某些胰腺癌的分子特征十分相似，这表明其或许有一定的临床治疗价值。
为了验证这一猜想，研究人员利用了iPSCs能产生存在于不同类型肿瘤中但并不存在于大多数正常组织中的抗原进行了深入研究，随后利用特殊的iPSCs来给小鼠接种疫苗，这些iPSCs经过辐射处理以便其并不会分裂。同时研究者还使用了CpG（二核苷酸序列）佐剂来刺激机体产生强烈的免疫反应，研究人员希望能通过训练小鼠机体的免疫系统来对iPSCs或任何具有类似抗原构成（包括癌细胞）的细胞产生反应。
小鼠的iPSC疫苗或能在体内抑制肿瘤形成
让研究人员感到惊喜的是：对接种了这种疫苗的小鼠再进行胰腺癌细胞注射，有75%的小鼠可以免受胰腺癌的侵害！经过分析发现：很多免疫细胞在经过这种注射诱导训练之后，可以对癌细胞产生更强的反应！
iPSC疫苗注射剂控制疗法施行后，肿瘤引流淋巴结中CD8+ T细胞激活状态和T细胞亚群频率之间的差异。
而且关键的是，由于这种刺激和诱导会使得多能干细胞产生多种特征抗原，可以帮助免疫细胞适应更多种多样的抗原类型，甚至超过了癌细胞自身的抗原类型，这让经过训练的免疫细胞可以对更多种类的癌细胞产生反应，并且反应也可能更持久——当癌细胞产生新的突变的时候，受过训练的免疫系统也会产生一定的预防作用。更重要的是，这种新型策略或许还适用于与iPSCs具有相类似抗原组成的其它癌症类型的研究。
综上，本文研究结果支持了在PDAC临床前和临床模型中进行iPSC疫苗接种的进一步研究，同时iPSC疫苗还适用于在拥有较低突变负担的其它癌症类型中的研究。当然，后期研究人员还希望能通过深入研究揭示是否iPSC癌症疫苗在患者机体中是安全且有效的，同时还能有效抑制肿瘤生长和再度生长，并能帮助清除已经形成的肿瘤。
原始出处：
Xiaoming Ouyang，Yu Liu，Yang Zhou, et al. Antitumor effects of ipsC-based cancer vaccine in pancreatic cancer, Stem Cell Reports (2021). doi：10.1016/j.stemcr.2021.04.004
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